Este régimen de trabajo obligatorio era demasiado duro para los indios, por lo que muchos de dejaban morir de pena o simplemente no resistían el gran esfuerzo físico. Bartolomé conservó sus encomiendas unos 10 años. En 1512 se hizo sacerdote (el primero nombrado en América) y tan solo tres años después renunció a sus propiedades al ser consciente del gran daño que se ocasionaba a los indios.
Regresa a España en busca de unas leyes que protejan a los indios de tanta explotación, y consigue que el regente Cardenal Cisneros le escuchara y le nombrara “protector de indígenas”. Por aquellos años existía un fuerte debate sobre la legitimidad de la conquista y colonización.
Sus teorías consistían en que la conquista solo era justa si se hacía de forma pacífica y se respetaban los derechos y la libertad de los indios. Se decidió dar una oportunidad a sus ideas, y se le permitió fundar un asentamiento en las nuevas tierras descubiertas. Así, en 1520 funda en la actual Venezuela la misión de Cumaná. Por desgracia, su intento de colonización pacífica fue un completo fracaso, terminando en una feroz matanza de españoles.
Desalentado por este desengaño, estuvo los siguientes 15 años recorriendo las indias, pensando acerca de las causas de su fracaso, pero sin renunciar a su empeño por defender a los indios de los abusos.
Ya recuperado, decide regresar, a pesar de que todavía se recordaba su fracaso de Cumaná, llegando en un momento de amplio debate acerca de la justificación moral de las colonias en América. Esta vez, es el Emperador Carlos quien le recibe, escribiendo unas “Leyes Nuevas” (1542) en las que se recogen parte de los argumentos de Fray Bartolomé, en cuanto a la igualdad de los indios con el resto de súbditos de la corona.
Realiza un escrito de crítica feroz titulado: “Brevísima relación de la destrucción de las Indias” (1542), con el intento denunciar la situación de abusos que sufrían los indios, pero tiene el efecto contrario: no se creen por ciertas todas las atrocidades que narra allí, salvo claro, los enemigos de la corona, que lo usarán como prueba de la crueldad española hacia sus súbditos. Así, cuando los Países Bajos se rebelen contra Felipe II, la “Brevísima relación...” será sacada a la luz para desprestigiar al rey. Así se inicia la leyenda negra española.
Fue nombrado obispo de Chiapas y regresó a América. Sin embargo, esto no era suficiente para él, sus teorías se habían radicalizado, al comprender que no bastaba con una actitud pacífica, había que devolver todo los robado anteriormente para poder hacer una sociedad entre iguales. Estas nuevas ideas chocaban de lleno con los enormes intereses económicos creados en América, por ello, a su regreso encontró una oposición feroz.
A pesar de esta oposición de los colonos, redactó unas ordenanzas por las que obligaba a devolver las tierras y el oro robado a los indios, con lo que iniciaron los disturbios armados entre los colonos y los religiosos. Las Casas fue desautorizado y obligado a regresar a España. Allí, de nuevo fue escuchado y sus opiniones fueron puestas a prueba con otros religiosos, sin embargo, el ambiente que encontró ya no era favorable, se pensaba que las Leyes Nuevas eran suficientes y con ellas se legitimaba la conquista. Además, todos coincidían en que la crueldad y la codicia debían ser eliminadas.
Así, perdió su último debate, teniendo que suavizar su actitud para poder seguir formando parte de la iglesia. Firmó una declaración en la que aprobaba la actuación de la iglesia en América y se apartó de la vida pública.
Sin embargo, el nunca renunció a sus ideas, y continuó soñando con una sociedad perfecta.
Murió en Madrid, en el año 1566.
